Justyna Brzozowska
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk, Zespół Nerwowo-Mięśniowy, Warszawa, Polska.

Streszczenie

Wartości homocysteiny przekraczające normę (hiperhomocysteinemia) wpływają niekorzystnie przede wszystkim na układ sercowo-naczyniowy. Podwyższone stężenie powyższego aminokwasu wpływa destrukcyjnie na komórki śródbłonka naczyń, m.in. przyspiesza proces degradacji elastyny w ścianie naczynia, powoduje wzmożoną proliferację mięśni gładkich, generuje stres oksydacyjny w konsekwencji, prowadząc do peroksydacji lipidów, upośledza funkcje wazomotoryczne naczyń poprzez zmniejszenie syntezy tlenku azotu, nasila działanie prozakrzepowe oraz proces zapalny. W związku z powyższym nie jest zaskoczeniem, iż homocysteina została nazwana cholesterolem XXI wieku oraz, że istnieje wciąż niemalejące zainteresowanie powyższym parametrem laboratoryjnym. Badana jest przydatność oznaczeń homocysteiny w surowicy krwi, m.in. w stratyfikacji ryzyka, w ocenie zaawansowania choroby niedokrwiennej serca.

Homocysteina została odkryta w 1932 roku przez Butza oraz Du Vigneauda [1]. Znaczna liczba publikowanych w ciągu ostatnich lat prac wskazuje na duże zainteresowanie tym tematem. Wnikliwie analizowane jest znaczenie homocysteiny w patogenezie miażdżycy. Pierwsze doniesienia dotyczące powiązania hiperhomocysteinemii z miażdżycą pojawiły się już w 1969 roku. Kilmer McCully [2] przeprowadził sekcję zwłok dwójki dzieci z homocysteinurią, stwierdzając rozległą zakrzepicę naczyń oraz miażdżycę tętnic. Na tej podstawie sformułował hipotezę, iż nasilona hiperhomocysteinemia prowadzi do śmierci w wieku młodzieńczym, natomiast umiarkowana może powodować mniej nasilone zmiany oraz przebiegać bez widocznych objawów klinicznych do około czterdziestego roku życia. Przez dłuższy czas powyższa hipoteza była odrzucana przez środowisko naukowe. Dopiero badania przeprowadzone w ostatniej dekadzie potwierdziły hipotezę McCullego. Homocysteina została nazwana cholesterolem XXI wieku.
Homocysteina jest aminokwasem siarkowym, powstającym w wyniku fizjologicznych przemian metioniny (aminokwasu dostarczanego z pożywieniem). Powstaje ona we wszystkich rodzajach komórek organizmu ludzkiego, skąd jest następnie uwalniana do krwi. Jej metabolizm polega na przekształceniu homocysteiny do metioniny lub cysteiny na drodze remetylacji bądź transulfuracji. Powyższy proces detoksykacji zachodzi głównie w wątrobie oraz w nerkach. W przeciwieństwie do procesu transulfuracji homocysteiny − proces remetylacji jest procesem odwracalnym, w którym niezbędna jest obecność syntazy metioninowej, kwasu foliowego i witaminy B12 (metylokobalamina). Foliany są dawcami grup metylowych (a dokładnie 5-metylotetrahydrofolian, który jest pochodną kwasu foliowego powstałą w reakcji katalizowanej przez MTHFR – reduktazę 5,10-metylenotetrahydrofolianową). W komórkach naczyń krwionośnych oraz w skórze homocysteina może ulec przemianie jedynie na drodze remetylacji, gdyż ściany tętnic ludzkich nie posiadają ekspresji syntazy β-cystationinowej (CBS) niezbędnej w szlaku transulfuracji. W procesie transulfuracji oprócz enzymu CBS jest niezbędna również obecność kofaktora w postaci witaminy B6 (fosforan pirydoksalu) (ryc. 1). Transulfuracja w warunkach normalnych metabolizuje około 50% homocysteiny, natomiast w przypadku nadmiernej podaży metioniny z pożywieniem – proces ten ulega nasileniu [1, 3].
Kwas foliowy pełni kluczową rolę w metabolizmie homocysteiny. Jest niezbędny dla prawidłowego funkcjonowania naczyń krwionośnych, ponieważ przyczynia się zarówno do usuwania homocysteiny (jest donorem grupy metylowej, powstaje wówczas metionina), jak i jest elementem czółenka folianowego (jest donorem wodoru i elektronów, redukuje wówczas dihydrobiopterynę – BH2 do tetrahydrobiopteryny – BH4). BH4 pełni funkcję kofaktora śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), która wytwarza tlenek azotu rozszerzający naczynia krwionośne. Kolejną funkcją BH4 jest działanie przeciwutleniające [3].
Podwyższone stężenie homocyteiny we krwi (tzw. hiperhomocysteinemia) może wynikać z przyczyn genetycznych tzw. hiperhomocysteinemia pierwotna spowodowana niedoborem kluczowych enzymów (m.in. CBS) bądź mutacją w genie enzymów biorących udział w metabolizmie homocysteiny (m.in. CBS, MTHFR). Kolejną przyczyną hiperhomocysteinemii jest nabyty niedobór koenzymów uczestniczących w przemianie homocysteiny m.in. witaminy B6, B12 oraz kwasu foliowego. Powyższy niedobór spowodowany jest nieprawidłową dietą. Istnieje również hiperhomocysteinemia wtórna wynikająca z następujących chorób: niewydolność nerek, cukrzyca, zespół Cushinga, niewydolność wątroby, niedoczynność tarczycy, białaczka limfoblastyczna, łuszczyca. Poza tym hiperhomocysteinemia może być spowodowana lekami bądź używkami (spożywanie alkoholu, nikotynizm, picie kawy) [1].

159 1

159 2

159 3

Fizjologicznie wyższe wartości homocysteiny posiadają mężczyźni oraz osoby w podeszłym wieku [4, 5]. Poziom homocysteiny wzrasta wraz z wiekiem. Ponadto, stężenie homocysteiny u kobiet po menopauzie może wzrastać bądź pozostawać bez zmian [6].
Jak już wspomniano pierwsze doniesienia dotyczące związku pomiędzy podwyższonym stężeniem homocysteiny we krwi a rozwojem miażdżycy pojawiły się w 1969 roku. Obecnie liczne badania epidemiologiczne potwierdzają, że homocysteina stanowi czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy oraz jest niezależnym czynnikiem ryzyka innych chorób układu krążenia. Ponadto uważa się, że powinna być rutynowo oznaczana u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy oraz u osób obciążonych genetycznie [7−9].
Przypuszcza się, że powszechnie występujący polimorfizm (C677T) w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) może być przyczyną hiperhomocysteinemii (mutacja punktowa, która polega na zamianie cytozyny na tyminę w pozycji 677). Statystycznie znaczący wzrost ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca występuje u homozygot TT w porównaniu do homozygot CC, ponieważ homozygoty z wariantem T allelu charakteryzuje niższa aktywność reduktazy metylenotetrahydrofolianu, co wiąże się z wyższym stężeniem homocysteiny [10−12]. Obecne badania Lini i wsp.. [13] pokazują, iż homocysteina jako niezależny czynnik ryzyka wystąpienia miażdżycy silnie związana jest z metylacją DNA oraz polimorfizmem MTHFR C677T. Badacze udowodnili, że obecność genotypu TT znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miażdżycy oraz polimorfizm MTHFR C677T może wpływać na rozwój miażdżycy poprzez regulowania poziomu metylacji genomu (znacząco niższy poziom metylacji u pacjentów niż u grupy kontrolnej oraz niższy poziom metylacji u osób o genotypie TT lub CT niż u osób o genotypie CC).
Głównym niekorzystnym działaniem hiperhomocysteinemii jest cytotoksyczny wpływ homocysteiny na komórki śródbłonka naczyń krwionośnych [1]. Podwyższone stężenie homocysteiny przyczynia się do zahamowania podziałów komórek śródbłonka [14]. Zjawisko to jest bardzo niekorzystne, ponieważ komórki śródbłonka zabezpieczają naczynia tętnicze przed procesem miażdżycy. Odwrotne zjawisko zachodzi w odniesieniu do komórek mięśni gładkich, które w obecności hiperhomocysteinemii nadmiernie się namnażają, co przyczynia się do progresji miażdżycy [15].
Długo utrzymujący się podwyższony poziom homocysteiny przyczynia się do zahamowania metylacji białka p21ras, w wyniku czego następuje obniżenie syntezy DNA i ograniczenie wzrostu oraz odbudowy uszkodzonej ściany naczynia. Ponadto, hamowanie wzrostu komórek śródbłonka może być wynikiem hipometylacji lamininy B oraz fosfatazy białkowej 2A. Jednocześnie homocysteina powoduje przerost mięśni gładkich poprzez zwiększenie ekspresji genów cyklin A i D1, które prowadzą również do zwiększonej produkcji kolagenu odkładającego się w ścianach naczyń krwionośnych [1, 14].
Przewlekle podwyższony poziom homocysteiny powoduje obniżenie zawartości tlenku azotu (NO), w konsekwencji prowadząc do upośledzenia rozszerzania naczyń krwionośnych. Zmniejszenie produkcji NO wynika z braku tetrahydrofolianu, czyli składnika niezbędnego do syntezy NO. Tetrahydrofolian jest zużywany podczas metabolizmy homocysteiny [3]. Dodatkowo homocysteina stymuluje generowanie asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA) – inhibitora syntazy NO [1].
Badania Nappo i wsp.. [16] przeprowadzone na 20 zdrowych osobach w wieku od 25 do 45 lat pokazują, że niewielkie do umiarkowanego podwyższenie stężenia homocysteiny u zdrowych osób przyczynia się do dysfunkcji śródbłonka. Następuje zwiększenie właściwości adhezyjnych śródbłonka oraz uszkodzenie odpowiedzi naczyń na L-argininę, która jest substratem do produkcji NO.

Homocysteina przyczynia się do generowania stresu oksydacyjnego i utleniania frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL), zwiększając w ten sposób ich aterogenność, tzw. peroksydacja lipidów [1,7]. Za sprawą homocysteiny następuje nasilenie degradacji elastyny w błonie wewnętrznej naczynia krwionośnego, co przyczynia się do przyspieszenia procesu włóknienia i kalcyfikacji naczyń [17].
Przypuszcza się, że homocysteina może zarówno indukować, jak i nasilać proces zapalny. Podwyższony poziom homocysteiny w osoczu krwi może przyczynić się do inicjacji i progresji choroby naczyń poprzez aktywację monocytów, powodując wydzielanie cytokin, które wzmacniają odpowiedź zapalną [18]. Badania Bogdańskiego i wsp. [19] wykazały dodatnią statystyczną korelację pomiędzy stężeniem homocysteiny a TNF-α. Ponadto, badacze, oprócz znamiennie wyższych stężeń homocysteiny i TNF-α, stwierdzili również podwyższone stężenia Il-4, Il-6, Il-10 oraz CRP w grupie badanej. Do podobnych wniosków doszli El Oudi i wsp. [20], którzy badali poziom homocysteiny i markerów zapalnych u pacjentów z OZW. Stwierdzili, że podwyższony poziom homocysteiny, Il-6, TNF-α oraz hsCRP wydaje się być związany z większą liczbą chorych naczyń tętniczych, i w konsekwencji z zaawansowaniem choroby wieńcowej.
Kolejnym proaterogennym mechanizmem działania homocysteiny jest nasilenie działania prozakrzepowego. Podwyższony poziom homocysteiny powoduje zwiększenie aktywności czynnika tkankowego (TF), czynnika V, obniżenie ekspresji powierzchniowej trombomoduliny oraz tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), upośledzenie aktywacji białka C, a także nasilenie generacji trombiny i zmniejszenie aktywności antytrombiny. Powyższe parametry zwiększają ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej [3, 17]. Znane są również doniesienia o wpływie hiperhomocysteinemii na powstanie czynnika von Willebranda i na zwiększenie produkcji tromboksanu A2 co oznacza nasilenie agregacji płytek krwi [21]. Badania Al-Obaidi i wsp. [22] wykazały, że podwyższony poziom homocysteiny może przyczyniać się do wzrostu czynnika VIIa oraz produkcji trombiny u pacjentów z OZW (Ostrym Zespołem Wieńcowym). Bezpośrednia inkubacja komórek śródbłonka z homocysteiną zwiększa adhezję płytek oraz uwalnianie czynnika von Willebranda [2,7].
Reasumując, negatywne skutki związane z hiperhomocysteinemią są bardzo rozległe. Wartości homocysteiny przekraczające normę wpływają niekorzystnie przede wszystkim na układ sercowo-naczyniowy [23]. Podwyższone stężenie powyższego aminokwasu wpływa destrukcyjnie na komórki śródbłonka naczyń, przyspiesza proces degradacji elastyny w ścianie naczynia, aktywuje peroksydację lipidów, generuje stres oksydacyjny, upośledza funkcje wazomotoryczne naczyń poprzez zmniejszenie syntezy tlenku azotu, nasila działanie prozakrzepowe oraz przyspiesza apoptozę komórek [2, 7]. Wyniki wieloośrodkowych badań wykazały, że podwyższone stężenie homocysteiny we krwi przyczynia się do wzmożonej proliferacji mięśni gładkich. To mitogenne działanie uznawane jest za najważniejszy mechanizm miażdżycorodnego działania homocysteiny [8].
Badania nad homocysteiną nie ograniczają się wyłącznie do wyjaśnienia roli hiperhomocysteinemii w procesie miażdżycowym. Badane są również przydatności oznaczeń homocysteiny w surowicy krwi w stratyfikacji ryzyka oraz w ocenie stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego. Alam i wsp. [24] zaobserwowali dodatnią korelację pomiędzy podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy krwi a troponiną I u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego. Tak więc hiperhomocysteinemia jest związana ze zwiększeniem obszaru uszkodzenia mięśnia sercowego. Na podstawie wyników badań Foussas i wsp. [25] można stwierdzić, że pomiar stężenia homocysteiny w surowicy krwi przy przyjęciu pacjenta do szpitala nie posiada wartości predykcyjnej w ocenie śmiertelności długoterminowej z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród pacjentów STEMI i NSTEMI. Z kolei do przeciwnych wniosków doszli Facila i wsp. [26] stwierdzając, iż określenie poziomu homocysteiny u pacjentów przyjętych do szpitala z podejrzeniem NSTEMI stanowi przydatne narzędzie do stratyfikacji ryzyka zgonu niezależnie od innych klasycznych markerów ryzyka. Podobne wyniki otrzymali Omland i wsp. [27] którzy stwierdzili, że pomiar stężenia homocysteiny w ciągu 24 godzin od OZW (Ostrego Zespołu Wieńcowego) może posłużyć, jako czynnik predykcyjny długotrwałego przeżycia pacjentów (mniejsza liczba zgonów wśród pacjentów z niższym stężeniem homocysteiny). Najnowsze wyniki Kwon i wsp. [28] przeprowadzone na populacji koreańskiej pokazują olbrzymią rolę hiperhomocysteinemii, jako czynnika prognostycznego wśród pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Natomiast badania Petersen i wsp. [29] pokazują ogromne, prognostyczne znaczenie hiperhomocysteinemii dla pacjentów w średnim i starszym wieku, bez incydentów sercowo-naczyniowych. Powyższe badania pokazały, iż podwyższone stężenie homocysteiny związane jest ze zwiększona śmiertelnością oraz wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Niepokojący jest fakt, iż częstość występowania hiperhomocysteinemii w populacji polskiej u osób powyżej 59. roku życia przekracza 29% [30]. Poza tym, u 30% Polaków zostało zdiagnozowane nadciśnienie tętnicze, a u prawie 60% Polaków poziom cholesterolu jest podwyższony [31]. Według najnowszych doniesień stężenie homocysteiny jest niezależnie związane ze śmiertelnością ogólną oraz ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji polskiej [32]. Powyższe dane są bardzo niepokojące i skłaniają do jak najszybszego podjęcia działań profilaktycznych.
Zainteresowanie oznaczeniem homocysteiny wynika również z faktu, iż jej stężenie może zostać zmodyfikowane (obniżone) poprzez podaż witamin z grupy B (B6, B12) oraz kwasu foliowego. Powyższe działanie może przeciwdziałać rozwojowi miażdżycy [33, 34]. Jednakże istnieją badania, które nie potwierdzają wyżej wymienionego założenia, m.in. badania Huang i wsp. [35] oraz badania Marti-Carvalaj i wsp. [36], badacze nie znaleźli dowodów, które sugerowałyby, że interwencja obniżająca poziom homocysteiny w postaci suplementacji witaminą B6, B9 oraz B12 w monoterapii lub w skojarzeniu powinna być stosowana w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.
Udowodniono, iż u 20−40% osób ze schorzeniami naczyniowymi stężenie homocysteiny jest podwyższone [31]. Według Arnesen i wsp. [37] podwyższony poziom homocysteiny w surowicy krwi stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, natomiast Nygard i wsp. [38] uważają, iż podwyższony poziom homocysteiny w osoczu krwi jest silnym predyktorem śmiertelności wśród pacjentów z potwierdzoną angiograficznie chorobą niedokrwienną serca. Hiperhomocysteinemia uznana jest za niezależny czynnik ryzyka wystąpienia OZW [39, 40]. Podwyższenie stężenia homocysteiny we krwi o 3 µmol/l zwiększa ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 16% [7]. Według Kądziela i wsp. [41] wzrost stężenia homocysteiny o 5 µmol/l wiąże się z dwukrotnie wyższym ryzykiem zachorowalności na nadciśnienie tętnicze. Ponadto, hiperhomocysteinemia zwiększa prawie o 70% ryzyko zgonu w wyniku niewydolności serca w okresie 3 lat obserwacji [30].
Virtanen i wsp. [42] odnotowali prawie 2-krotnie wyższą umieralność spowodowaną chorobami sercowo-naczyniowymi wśród pacjentów ze stwierdzonym wysokim stężeniem homocysteiny w surowicy krwi. Inni badacze: Acevedo i wsp. [43] zaobserwowali, iż pacjenci z wysokim stężeniem fibrynogenu w surowicy krwi posiadają 2,3-krotnie większe ryzyko śmiertelności spowodowanej chorobą wieńcową, natomiast pacjenci z podwyższonym poziomem zarówno fibrynogenu, jak i homocysteiny posiadają 3,3-krotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca w porównaniu do grupy kontrolnej. Kolejne doniesienia pokazują, iż wzrost stężenia homocysteiny o 5 µmol/l przyczynia się do wzrostu ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowych o 30−80%, co jest porównywalne do ryzyka związanego ze zwiększeniem cholesterolu całkowitego o 20 mg/dl [30, 44]. Cho i wsp. [45] udowodnili, iż wraz ze wzrostem poziomu homocysteiny, hs-CRP oraz fibrynogenu wzrasta ryzyko zachorowania na chorobę niedokrwienną serca. Wyniki wieloośrodkowego badania Graham i wsp. [46] skłoniły badaczy do stwierdzenia, iż podwyższony poziom homocysteiny stanowi równie silny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jak palenie tytoniu i hiperlipidemia. Nowsze badania Masoomi i wsp. [47] również pokazują, iż stężenie homocysteiny u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego jest wyższe niż w grupie kontrolnej, zatem hiperhomocysteinemia jest związana z zawałem mięśnia sercowego, podobnie jak hipercholesterolemia czy wiek pacjenta.
W badaniu Isiklar i wsp. [48] poziom homocysteiny pozytywnie koreluje z asymetryczną dimetyloargininą (ADMA), ze stężeniem NT-proBNP oraz z poziomem kreatyniny w surowicy krwi, natomiast negatywnie koreluje z filtracją kłębuszkową. Badania Eftychiou i wsp. [49] oraz badania Xiao i wsp. [50] wykazują, iż niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL jest związane z wyższym stężeniem homocysteiny. Wyjaśnieniem powyższego faktu może być hamowanie syntezy apo-A (głównej apolipoproteiny cholesterolu frakcji HDL) przez homocysteinę [49]. Z drugiej strony najnowsze badania Lupton i wsp. [51] nie potwierdziły postawionej hipotezy – związku pomiędzy hiperhomocysteinemią a profilem lipidowym.
Kolejnymi badaniami porównującymi parametry biochemiczne są badania El Oudi i wsp. [20, 52], w których oceniano poziom homocysteiny, hsCRP, Il-6, TNF-α, cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL u 122 pacjentów z OZW. Wszystkie wyżej wymienione parametry były podwyższone. Ponadto badacze stwierdzili, iż poziom homocysteiny oraz biomarkery zapalne odzwierciedlają zaawansowanie choroby niedokrwiennej serca. Kolejnym równie istotnym badaniem przeprowadzonym wśród 919 osób przyjmujących statyny (852 pacjentów bez incydentu sercowo-naczyniowego oraz 67 pacjentów po incydencie sercowo-naczyniowym) jest badanie Afonso i wsp. [53]. Badacze doszli do wniosku, że poziom homocysteiny we krwi, obwód talii oraz poziom zwapnienia tętnic wieńcowych stanowią niezależne czynniki ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u osób przyjmujących statyny.
Warto również zastanowić się nad pytaniem − kiedy należy oznaczyć stężenie homocysteiny we krwi? W badaniu Sucu i wsp. [54] przeprowadzonym wśród 33 pacjentów przyjętych do szpitala z zawałem mięśnia sercowego zostało zmierzone stężenie homocysteiny w osoczu krwi przy przyjęciu (w ciągu pierwszych 3 godzin od początku objawów bólowych) oraz w 6, 12 i 24 godzinie, jak również 2, 4, 7, 30 oraz 90 dni od przyjęcia pacjenta do szpitala. W swoich wynikach autorzy podkreśli, że istotna statystycznie różnica występuje jedynie pomiędzy 24. godziną a 7. dniem od zawału mięśnia sercowego. Zatem uzyskana wartość stężenia homocysteiny w 6. i 12. godzinie od zawału mięśnia sercowego zapewnia wiarygodne wyniki.
Wieloośrodkowe badania pokazują, że hiperhomocysteinemia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczonych niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego (75 mg/dobę) przyczynia się do wytworzenia „aspirynooporności”, obniża antypłytkowe właściwości kwasu acetylosalicylowego oraz zwiększa agregację płytek krwi. Natomiast w przypadku wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (150 mg/dobę) hiperhomocysteinemia nasila antypłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego. Zatem efekt proagregacyjny homocysteiny zależy od dawki kwasu acetylosalicylowego [55].
Stale niemalejąca zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe zmusza badaczy do poszukiwania idealnego markera zmian miażdżycowych. Powyższy marker cechowałaby łatwość oznaczenia we krwi, umożliwiłby wczesną identyfikację zmian (wyprzedzając objawy kliniczne) oraz ocenę skuteczności leczenia. Zatem uzasadniony jest fakt zainteresowania homocysteiną, poszukiwania korelacji pomiędzy hiperhomocysteinemią a chorobami sercowo-naczyniowymi. Warto jednak zaznaczyć, że przydatność oznaczenia homocysteiny w rutynowej diagnostyce jest nadal ostrożna. Wydaje się, że zlecenie wykonania powyższego parametru laboratoryjnego powinno być kierowane do pacjentów z genetyczną predyspozycją do chorób sercowo-naczyniowych, ze stwierdzoną miażdżycą naczyń oraz u chorych z obecnymi innymi czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca w celu wyboru właściwej terapii.

Piśmiennictwo

1. Gąsiorowska D, Korzeniowska K, Jabłecka A. Homocysteina. Farm Współcz 2008;1:169-175.
2. McCully KS: Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111−128.
3. Kraczkowska S, Suchocka Z, Pachecka J. Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jako wskaźnik zagrożenia zdrowia. Biul Wydz Farm AMW 2005;3:19−24.
4. Nygård O, Vollset SE, Refsum H et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA 1995;274(19):1526−1533
5. Tykarski A, Posadzy-Małaczyńska A, Rywik S et al. Stężenie homocysteiny w surowicy krwi – nowego czynnika ryzyka – u dorosłych mieszkańców naszego kraju. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol Pol 2005;63:6(4):S659−S662.
6. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996;27:517−527.
7. Jewsiewicka A, Korzeniowska K, Jabłecka A. Ocena stężenia homocysteiny u chorych z niewydolnością serca. Farm Współcz 2011;4:48−58.
8. Kokocińska D, Cierpka L, Chmiel B et al. Przydatność oznaczeń homocysteiny w diagnostyce miażdżycy naczyń. Acta Angiol 2005;11(2):114−120.
9. Palasik W. Homocysteina – czynnik ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Post Nauk Med 2001;3−4:18−20.
10. Lewington S, Bragg F, Clarke R. A review on metaanalysis of biomarkers: promises and pitfalls. Clin Chem 2012;58(8):1192−1204.
11. Ueland PM, Loscalzo J. Homocysteine and cardiovascular risk: the perils of reductionism in a complex system. Clin Chem 2012;8(12):1623−1625.
12. Wald DS, Morris JK, Wald NJ: Reconciling evidence on serum homocysteine and ischaemic heart disease: a meta-analysis. Plos One 2011;6(2):e16473.
13. Lin X, Zhang W, Lu Q et al. Effect of MTHFR gene polymorphism impact on atherosclerosis via genome-wide methylation. Med Sci Monit 2016;1(22):341−345.
14. Wang H, Yoshizumi M, Lai K et al. Inhibiotion of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine. J Biol Chem 1997;272(40):25380−25385.
15. Tsai JC, Wang H, Perella MA et al. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1996;97:146−153.
16. Nappo F, De Rosa N, Marfella R et al. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocyteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA 1999; 281(2) 2113−2118
17. Łubińska M, Kazimierska E, Sworczak K. Hiperhomocysteinemia jako nowy czynnik ryzyka wielu chorób. Adv Clin Exp Med 2006;15(5):897−903.
18. Su SJ, Huang LW, Pai LS, Liu HW, Chang KL. Homocysteine at pathophysiologic concentrations activates human monocyte and induces cytokine expression and inhibits macrophage migration inhibitory factor expression. Nutrition 2005;21(10):994−1002.
19. Bogdański P, Pupek-Musialik D, Łuczak M et al. Ocena stężenia homocysteiny i wybranych markerów procesu zapalnego u chorych z klinicznymi cechami insulinooporności. Diabetol Dośw Klin 2003;3(3):261−267.
20. El Oudi M, Aouni Z, Mazigh C et al. Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome. Exp Clin Cardiol 2010;15(2):e25−e28.
21. Januła A, Marek B, Kajdaniuk D et al. Homocysteina a cukrzyca. Wiad Lek 2005;58(5-6):319−329
22. Al-Obaidi MK, Philippou H, Stubbs PJ et al. Relationship between homocysteine, factor VIIa, and thrombin generation in acute coronary syndromes. Circulation 2000; 101:372−377
23. Fanapour PC, Yug B, Kochar MS. Hyperhomocysteinemia: an additional cardiovascular risk factor. WMJ 1999;98(8):51−54
24. Alam N, Khan HI, Chowdhury AW et al. Elevated serum homocysteine level has a positive correlation with serum cardiac troponin I in patients with acute myocardial infarction. Bangladesh Med Res Counc Bull 2012;38(1):9−13
25. Foussas SG, Zairis MN, Makrygiannis SS et al. The impact of circulating total homocysteine levels on long-term cardiovascular mortality in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2008;124(3):312−318.
26. Fácila L, Nuñez JE, G VB et al. Early determination of homocysteine levels in acute coronary syndromes, is it an independent prognostic factor? Int J Cardiol 2005;100(2):275−279.
27. Omland T, Samuelsson A, Hartford M et al. Serum homocysteine concentration as an indicator of survival in patients with acute coronary syndromes. Arch Intern Med 2000;160(12):1834−1840.
28. Kwon SW, Kim JY, Suh YJ et al. Prognostic value of elevated homocysteine levels in Korean patients with coronary artery disease: a propensity score matched analysis. Korean Circ J 2016;46(2):154−160.
29. Petersen JF, Larsen BS, Sabbah M, Nielsen OW, Kumarathurai P, Sajadieh A. Long-term prognostic significance of homocysteine in middle-aged and elderly. Biomarkers 2016;24:1−7.
30. Naruszewicz M. Homocysteina jako czynnik ryzyka chorób cywilizacyjnych; w jakich przypadkach konieczne jest jej oznaczenie? Chor Serca Naczyń 2008;5(3):156−158.
31. Naruszewicz M. Aktualne spojrzenie na rolę hiperhomocysteinemii w patogenezie miażdżycy. Pol Prz Neurol 2005;1(1):19−22.
32. Waśkiewicz A, Sygnowska E, Broda G. Homocysteine concentration and the risk of death in the adult Polish population. Kardiol Pol 2012;70(90):897−902.
33. Hirsch S, Pia De la Maza M, Yañez P et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial function in young subjects: effects of vitamin supplementation. Clin Cardiol 2002;25(11):495−501.
34. Kim KN, Kim YJ, Chang N. Effects of the interaction between the C677T 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and serum B vitamins on homocysteine levels in pregnant women. Eur J Clin Nutr 2004;58(1):10−16.
35. Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr 2012;31(4):448−454.
36. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Karakitsiou DE,
Simancas-Racines D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD006612.
37. Arnesen E, Refsum H, Bønaa KH, Ueland PM,
Førde OH, Nordrehaug JE. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24(4):704−709.
38. Nygård O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337(4):230−236.
39. Cheng ML, Ho HY, Lin JF, Chen YC, Chan EC, Chiu DT.
Clinical relevance of plasma homocysteine levels in Taiwanese patients with coronary artery disease. Biofactors 2008;34(2):125−134
40. Turgan N, Boydak B, Habif S et al. Plasma homocysteine levels in acute coronary syndromes. Jpn Heart J 1999;40(6):729−736.
41. Kądziela J, Makowiecka-Cieśla M, Dzielińska Z et al. Podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu jako czynnik ryzyka nadciśnienia tętniczego. Nadciśn Tętn 2002;6(2):75−82.
42. Virtanen JK, Voutilainen S, Alfthan G et al. Homocysteine as risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD) Study. J Intern Med 2005;257:255−262.
43. Acevedo M, Pearce GL, Kottke-Marchant K, Sprecher DL. Elevated fibrinogen and homocysteine levels enhance the risk of mortality in patients from a high-risk preventive cardiology clinic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(6):1042−1045
44. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274(13):1049−1057.
45. Cho DY, Kim KN, Kim KM, Lee DJ, Kim BT. Combination of high-sensitivity C-reactive protein and homocysteine may predict an increased risk of coronary artery disease in Korean population. Chin Med J 2012;125(4):569−573.
46. Graham IM, Daly LE, Refsum HM et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277(22):1775−1781.
47. Masoomi M, Bahrampour A, Mireskandi M, Nematolahi A. Plasma homocysteine concentrations in young patients with acute myocardial infarction. ARYA Atherosclerosis Journal 2007;2(4):193−196.
48. Işıklar OO, Barutcuoğlu B, Kabaroğlu C et al. Do cardiac risk factor affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery disease? Clin Biochem 2012;45(16-17);1325−1330.
49. Eftychiou C, Antoniades L, Makri L et al. Homocysteine levels and MTHFR polymorphisms in young patients with acute myocardial infarction: a case control study. Hellenic J Cardiol 2012;53:189−194.
50. Xiao Y, Zhang Y, Lv X et al. Relationship between lipid profiles and plasma total homocysteine, cysteine and the risk of coronary artery disease in coronary angiographic subjects. Lipids Health Dis 2011;10(137):1−7
51. Lupton JR, Quispe R, Kulkami K, Martin SS,
Jones SR. Serum homocysteine is not independently associated with an atherogenic lipid profile: the very large database of lipids (VLDL-21) study. Atheroslerosis 2016; 26(249):59−64.
52. El Oudi M, Bouguerra C, Aouni Z, Mazigh C, Bellaaj R, Machghoul S. Homocysteine and inflammatory biomarkers plasma levels, and severity of acute coronary syndrome. Ann Biol Clin 2011;69(2):175−180.
53. Afonso L, Veeranna V, Zalawadiya S, Ramesh K,
Niraj A, Panaich S. Predictors of residual cardiovascular risk in patients on tatin therapy for primary prevention. Cardiology 2011;119:187−190.
54. Sucu MM, Kardede A, Toprak G, Toprak NA. The serial chenges in plasma homocysteine levels and it’s relationship with acute phase reactants in early postmyocardial infarction period. Anadolu Kardiyol Derg 2005;5(1):8−12.
55. Karolczak K, Kamysz W, Karafova A, Drzewoski J,
Watala C. Homocysteine is a novel risk factor for suboptimal response of blood platelets to acetylsalicylic acid in coronary artery disease: A randomized multicenter study. Pharmacol Res 2013;74C:7−22

Adres do korespondencji:
Justyna Brzozowska
ul. Borzymowska 43/104A, 03-565 Warszawa
tel. 604 441 820
e-mail: justyna@kardas.pl

Nadesłano: 06.07.2016
Zaakceptowano: 30.07.2016

ZALOGUJ SIĘ

X