Emerg Med Serv, 2017;IV,2:94-100

MOŻLIWE NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W PRAKTYCE RATOWNIKA MEDYCZNEGO – O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ; PRAKTYCZNE ASPEKTY FARMAKOTERAPII W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH PACJENTÓW

Jarosław Woroń

Centrum Urazowe Medycyny Ratunkowej i Katastfor, Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej, Szpital Uniwersytecki, Kraków

Streszczenie

Farmakoterapia stosowana przez ratownika medycznego, aby mogła być skuteczna i bezpieczna musi zakładać możliwość występowania niekorzystnych interakcji pomiędzy lekami stosowanymi w politerapii. Działanie w warunkach stresu, nierzadko pod presją środowiska pacjenta sprzyja popełnianiu błędów, które dla pacjenta mogą stanowić istotne zagrożenia. Znajomość najczęstszych interakcji, jakie mogą wystąpić w stanach zagrożenia zdrowia i życia, pozwala na świadomy dobór leków przy minimalizacji ryzyka wystąpienia chorób polekowych. W pracy przedstawiono najczęstsze niekorzystne interakcje, z jakimi może w swojej praktyce spotkać się ratownik medyczny oraz omówiono specyfikę farmakoterapii w szczególnych populacjach pacjentów.

Key words: ratownictwo medyczne, farmakoterapiainterakcje leków

Skuteczność oraz bezpieczeństwo farmakoterapii stosowanej w praktyce ratownika medycznego zależy nie tylko od wyboru leku oraz jego dawki. Na końcowy efekt terapeutyczny wpływ mają liczne czynniki, które w zależności od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku, chorób współistniejących oraz stosowanych jednocześnie różnych leków mogą w istotny sposób modyfikować końcowy efekt zastosowanej terapii [1, 2].

SZCZEGÓLNE POPULACJE PACJENTÓW
CHARAKTERYZUJĄCYCH SIĘ ZMIENNĄ
FARMAKOKINETYKĄ – JAK TE INFORMACJE
WYKORZYSTAĆ
W PRAKTYCE RATOWNIKA MEDYCZNEGO

W zależności od wieku pacjenta możemy obserwować zmienny profil farmakokinetyczny stosowanych leków . Konsekwencją tych zmian może być różna reaktywność na leki, co w praktyce wymaga dostosowania niejednokrotnie zarówno dawki, jak i schematu dawkowania do konkretnego pacjenta. Ma to także znaczenie w aspekcie pojawiania się działań niepożądanych w zakresie zarówno ich profilu, jak i natężenia. W praktyce zmiany farmakokinetyki leków mają szczególne znaczenie w populacji pediatrycznej, w geriatrii, a także w populacji kobiet ciężarnych i karmiących [1, 2].

Zmiany farmakokinetyki leków w populacji pediatrycznej

Podczas farmakologicznego leczenia noworodków, niemowląt i dzieci niezbędne jest uwzględnienie odmienności procesów farmakokinetycznych młodego organizmu, ponieważ inaczej przebiegające procesy biologiczne mogą w znaczący sposób wpływać na metabolizm leków, ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

Najistotniejsze, w porównaniu z pacjentami dorosłymi, są różnice procesów farmakokinetycznych, szczególnie tych, które występują w czasie pierwszych 18 miesięcy życia, czyli w okresie najbardziej dynamicznego rozwoju czynności wielu narządów.

Większość odmienności działania leków u pacjentów pediatrycznych wynika głównie z różnic dotyczących losów leków w ustroju, począwszy od wchłaniania, aż po wydalanie ich metabolitów.

Wchłanianie

W przewodzie pokarmowym u dzieci panują odmienne warunki wchłaniania różnych substancji, w tym leków wynikające m.in. z:

– małej powierzchni przewodu pokarmowego;

– mniejszej ilość wytwarzanego kwasu solnego i pepsynogenu;

– wolniejszego opróżniania żołądka;

– słabszej aktywności enzymów trzustkowych;

– mniejszego wydzielania żółci;

– wolniejszej perystaltyki przewodu pokarmowego.

Wymienione czynniki mogą wpływać na skuteczność działania leków zarówno o kontrolowanym, jak i przedłużonym uwalnianiu. Konsekwencją kliniczną może być zmniejszone wchłanianie niektórych leków, np. paracetamolu i fenobarbitalu. Z kolei przy podawaniu doustnym amoksycyliny i doustnych cefalosporyn ich wchłanianie może być wolniejsze, jednak zmiana ta w praktyce ma niewielkie znaczenie z uwagi na fakt, że efekt przeciwbakteryjny tych antybiotyków koreluje z T>MIC, a nie ze stężeniem. Z kolei wchłanianie innych leków i substancji, takich jak: chlorki, sole potasu, fosforu, a także ampicyliny i doustnie podawanej penicyliny jest zwiększone u noworodków i niemowląt w porównaniu do populacji osób dorosłych.

Zmiany w procesach wchłaniania leków może powodować także niedojrzałość enzymów jelitowych i białek transportowych, co, szczególnie w populacji noworodków i niemowląt, wpływa na dostępność biologiczną leków ulegających wchłanianiu w jelicie.

Zmiany w farmakokinetyce mogą dotyczyć także innych dróg podania leków. I tak stopień wchłaniania leku podanego domięśniowo zależy głównie od miejscowego przepływu krwi, np. po podaniu domięśniowym gentamycyny wchłanianie jest zmniejszone, a po podaniu amikacyny zwiększone w porównaniu z dorosłymi. Najlepszą pozajelitową drogą podawania leków w populacji niemowląt i małych dzieci jest podanie dożylne.

W populacji pediatrycznej wchłanianie wielu leków przez skórę niemowląt i małych dzieci jest znacznie zwiększone. Brak uwzględnienia tych różnic może powodować w praktyce występowanie objawów niepożądanych po stosowaniu kwasu bornego, kortykosteroidów, a także antybiotyków stosowanych miejscowo. W populacji pediatrycznej nie zaleca się stosowania fluorowanych glikokortykosteroidów z uwagi na znaczne ich wchłanianie do krążenia ogólnego i możliwość zaburzenia funkcjonowania osi podwzgórze – przysadka − nadnercza.

Z uwagi na trudną przewidywalność wchłaniania i czasu, w jakim ono zachodzi nie poleca się doodbytniczego podawania leków, dla których istnieją drogi alternatywne. I tak np. paracetamol podawany doodbytniczo charakteryzuje się o około 50% mniejszą dostępnością bilogiczną w stosunku do podania doustnego, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego po podaniu drogą doodbytniczą wynosi 1−4 godziny.

Dystrybucja

Odmienne procesy dystrybucji u pacjentów w populacji pediatrycznej wynikają z różnic:

a. wielkości przestrzeni wodnych organizmu;

b. wiązania leków z białkami;

c. charakterystyki hemodynamicznej układu krążenia;

d. stopnia penetracji leków przez barierę krew-mózg.

Z uwagi na większą zawartość wody w organizmie niemowląt oraz dzieci, zwłaszcza w płynie pozakomórkowym oraz mniejszą zawartość tłuszczu rozmieszczenie leków zależne od współczynnika rozdziału tłuszcz/woda jest inne niż u dorosłych.

U noworodków i niemowląt zdolność wiązania z białkami jest znacznie zmniejszona nie tylko z powodu hipoproteinemii, a zwłaszcza hipoalbuminemii, lecz również z powodu różnic jakości tych samych białek, które występują u noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi. U noworodków istnieje większe niebezpieczeństwo toksyczności leków kationowych, np.: lidokaina, bupiwakaina, propranolol. Wynika to z różnic jakościowych polegających na mniejszej zdolności wiązania leków przez
alfa-1-glikoproteinę
u noworodków w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Uważa się, że po upływie 1 roku życia u dzieci donoszonych wiązanie leków z białkami jest takie samo, jak u dorosłych.

U dzieci istnieje znacznie większa przepuszczalność barier tkankowych, zwłaszcza bariery krew-mózg, co ułatwia penetrację leku z krwi do tkanki mózgowej i zwiększa wrażliwość dzieci na leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz na alkohol. W populacji pediatrycznej częściej niż u pacjentów dorosłych występują objawy niepożądane ze strony OUN, stąd też należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania leków, których profil działań niepożądanych obejmuje reakcje ze strony OUN.

Metabolizm

Niedostateczna sprawność enzymów wątrobowych metabolizujących leki sprawia, że u noworodków i małych dzieci biotransformacja wielu substancji leczniczych jest upośledzona.

Wiąże się to z dłuższym i silniejszym działaniem oraz większą możliwością wystąpienia objawów niepożądanych i zwiększeniem toksyczności. Aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby noworodka może zostać pobudzona przez podanie matkom w czasie ciąży lub dziecku tuż po urodzeniu leków, które są induktorami enzymatycznymi. Do najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej zaliczamy fenobarbital, rifampicynę , a także wyciągi z dziurawca, które mogą występować nie tylko w lekach, ale także w suplementach diety. Warto w tym aspekcie pamiętać także, że fenobarbital jako induktor enzymatyczny jest stosowany w celach leczniczych do pobudzenia czynności odtruwających wątroby i zmniejszenia stężenia bilirubiny u noworodka. Na tym etapie mogą zachodzić interakcje farmakokinetyczne z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

Eliminacja

Czynność nerek u noworodków stanowi funkcjonalnie około 30–40% czynności tego narządu w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Następstwem tych różnic może być niedostateczne odtruwanie i zmniejszona eliminacja substancji leczniczych przez nerkę.

Biologiczny okres półtrwania większości leków przeciwbakteryjnych, wydalanych głównie przez nerki w postaci niezmienionej, jest przedłużony w ciągu pierwszych 2 tygodni życia, po czym szybkość eliminacji tych leków wzrasta i w 4. tygodniu życia nie różni się od wartości stwierdzanych u dorosłych.

dzieci ciężkimi zakażeniami antybiotyki należy podawać pozajelitowo, aby zapewnić ich duże stężenie we krwi tkankach. Ustalając dawkowanie, należy uwzględnić kilka dodatkowych czynników, takich jak: nasilenie aktywności choroby oraz wiek stopień dojrzałości niemowlęcia. Warto pamiętać, że wchłanianie, dystrybucja, metabolizm wydalanie leków niemowląt dzieci często są zupełnie inne niż dorosłych, dlatego inna bywa również skuteczność toksyczność poszczególnych preparatów przeciwdrobnoustrojowych. Niekiedy bardzo pomocne może być monitorowanie stężenia antybiotyków surowicy płynach ustrojowych. Do czasu osiągnięcia przez dziecko masy ciała osoby dorosłej dawkę antybiotyków ustala się zazwyczaj miligramach na kilogram masy ciała.

Zasady stosowania antybiotyków noworodków są nieco odmienne niż innych grupach wiekowych. noworodków do drugiego tygodnia życia leczeniu pozajelitowym stosuje się zazwyczaj mniejsze dawki leków niż niemowląt starszych dzieci lub wydłuża się przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami. Dawka leku zależy częściowo od stopnia dojrzałości nerek pacjenta. noworodków wcześniaków stężenie antybiotyku surowicy może zmniejszać się wolniej niż starszych pacjentów, ponieważ wskaźnik filtracji kłębuszkowej jest mniejszy niż starszych dzieci dorosłych. Niektóre antybiotyki względnie nietoksyczne dorosłych mogą wywierać poważne działania niepożądane noworodków i dlatego należy ich unikać. Spośród leków przeciwbakteryjnych na przykład sulfonamidy nasilają hiperbilirubinemię noworodków, ponieważ wypierają bilirubinę jej połączeń albuminą. W odniesieniu do antybiotyków, jeśli tylko jest to możliwe, należy wybrać antybiotyk, którego działania niepożądane dawkowanie noworodków zostały precyzyjnie określone.

Przy przeliczaniu dawek leków warto pamiętać o tym, że dziecko nie jest miniaturką osoby dorosłej. Dlatego też, w zależności od charakterystyki farmakologicznej dawki, przeliczamy nie tylko na kilogram, ale także na metr kwadratowy powierzchni ciała.

W praktyce możemy zastosować wzory, które pomogą obliczyć dawki leków dla dzieci.

Dzieci poniżej 1. roku życia – możemy używać wzorów Frieda i Clarka

WZÓR FRIEDA

Dawka dla dziecka = wiek dziecka w miesiącach x dawka dla dorosłego/150

WZÓR CLARKA

Dawka dla dzieci = maksymalna dawka dla dorosłego
x masa ciała dziecka
w kg/70 kg

Z kolei u dzieci pomiędzy 1. a 14. rokiem życia możemy zastosować aż 3 wzory dla określenia należnej dawki, jaka powinna być zastosowana u pacjenta pediatrycznego:

1. % dawki stosowanej u dorosłego = 4x wiek dziecka w latach + 20%,

2. dawka dla dziecka = maksymalna dawka dla dorosłego x wiek dziecka / 24 ( wzór Gowlinga),

3. dawka dla dziecka = powierzchnia ciała dziecka w m2 x maksymalna dawka dla dorosłych / 1,81 m2.

Zmiany farmakokinetyki leków w populacji kobiet ciężarnych

W celu podwyższenia bezpieczeństwa farmakoterapii w okresie ciąży należy kierować się następującymi zasadami:

– stosować leki tylko ze wskazań bezwzględnych;

– należy unikać stosowania leków w okresie organogenezy (14.–56. dzień ciąży) oraz w okresie przedporodowym (z uwagi na potencjalny wpływ na akcję porodową oraz niedojrzałość enzymatyczną noworodka);

– nie stosować leków, co do których istnieje nawet minimalne podejrzenie o działanie teratogenne;

– wybierać leki o dobrze poznanych farmakologicznych mechanizmach działania i dużym przedziale terapeutycznym;

– nie należy zapisywać leków nowych, których profil farmakologiczny nie został wystarczająco poznany;

– stosować minimalne dawki efektywne leków, które jednocześnie będą dawkami terapeutycznymi, leki należy stosować przez możliwie najkrótszy czas. W przypadku stosowania leków przeciwbakteryjnych podawanie dawek zbyt niskich nie tylko nie daje klinicznych efektów, ale przy uzyskaniu stężeń podprogowych może generować szczepy oporne. Należy bezwzględnie modyfikować dawki antybiotyków oraz innych leków hydrofilnych z uwagi na duże zmiany objętości dystrybucji;

– należy unikać politerapii;

– należy unikać stosowania leków o bardzo długim okresie półtrwania, zwłaszcza u pacjentek z niewydolnością nerek;

– należy unikać leków znacznie kumulujących się w tkankach − o dużej wartości objętości dystrybucji (Vd. – volume of distribution).

Warto pamiętać, że teratogenne działanie leku wynika przede wszystkim z dawki, która dociera do płodu, istotny jest także czas ekspozycji oraz okresu rozwoju płodu. Dawka leku, która osiąga krążenie płodowe jest determinowana jego właściwościami fizykochemicznymi. Łatwiej przez barierę łożyskową penetrują leki o małej masie cząsteczkowej i o charakterze lipofilnym. Z uwagi na różnicę w pH krwi matki (7,4) i płodu (7,2) leki o charakterze słabych zasad silniej kumulują się w organizmie dziecka. Dodatkowo w ciąży zachodzą fizjologicznie zmiany, które modyfikują farmakokinetykę leków. Zmiany w farmakokinetyce leków u kobiet ciężarnych obejmują etap wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. W przypadku dawkowania leków hydrofilnych niezbędne jest uwzględnienie zmian w zakresie parametrów dystrybucyjnych i eliminacyjnych, jakie zachodzą w trakcie ciąży.

Zmiany w dystrybucji leków

Dystrybucja leków jest uzależniona od następujących zmian jakie zachodzą u kobiety ciężarnej:

– przyrost objętości krwi (35–40%) i osocza (40–50%). Zwiększenie objętości płynów organizmu (nawet do 8 l)
przyczynia się do hemodilucji
i wpływa na wzrost Vd., zwłaszcza leków hydrofilnych, co przekłada się na redukcję ich stężenia we krwi; wymaga to zwiększenia adekwatnego do Vd. dawek leków hydrofilnych. Standardowe dawki przeliczane na kilogram masy ciała w przypadku leków hydrofilnych mogą być niewystarczające.

Zmiany w metabolizmie leków

Metabolizm leków w ciąży ulega zmianom, które mogą mieć istotny wpływ zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowanego leczenia w wyniku indukcji izoenzymów CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9,UGT1A4, UGT2B7 oraz inhibicji enzymu CYP1A2, CYP2C19. Jeżeli to możliwe, w farmakoterapii należy unikać podawania leków aktywnie metabolizowanych w wątrobie.

Zmiany w eliminacji leków

Wydalanie leków u kobiety ciężarnej jest zmienione, ponieważ nerkowy przepływ osocza zwiększa się o 60–80% podczas I i II trymestru ciąży (z pewnym osłabieniem w III trymestrze), co przekłada się na większe przesączanie kłębuszkowe (wzrost o 40–65%) i sprawniejsze wydalanie leków drogą nerkową. Powszechna ostrożność w ustalaniu dawki antybiotyku u kobiety ciężarnej nie zawsze przynosi pożądany efekt. Sprawniejsza eliminacja leku z organizmu kobiety, powodowana głównie zwiększonym przepływem krwi przez nerki, może prowadzić do uzyskania stężenia subterapeutycznego i w konsekwencji klinicznego niepowodzenia terapii z towarzyszącym znacznym ryzykiem indukowania oporności drobnoustrojów [1–3].

Praktyczne wskazówki dotyczące
stosowania leków
u karmiących matek

Jednym z głównych problemów przy podejmowaniu decyzji, czy dany lek może być bezpiecznie stosowany podczas karmienia piersią, jest ograniczona liczba dostępnych informacji o wielu powszechnie stosowanych lekach. Z powodów etycznych nie można przeprowadzić systematycznych badań w tym zakresie. W większości informacje są zbierane z opisów przypadków, które skupiają się raczej na działaniach niepożądanych. Ze względu na problemy wynikające z ewentualnych spraw sądowych firmy farmaceutyczne niechętnie skupiają się na aspektach bezpieczeństwa stosowania swoich leków w czasie ciąży i karmienia i nie pokrywają kosztów takich badań. Z tego powodu leki, o których jest więcej informacji tego typu, są raczej starymi lekami, dane o nich zbierane były przez wiele lat. Informacje o nowych lekach spotyka się rzadko, zdarza się, że dotyczą one tylko jednego lub dwóch przypadków, co ma oczywiście ograniczoną wartość. Należy więc, o ile to możliwe, używać leków dostępnych na rynku od dłuższego czasu, w stosowaniu których mamy większe doświadczenie. W okresie karmienia piersią należy unikać, jeżeli to możliwe, stosowania politerapii oraz suplementów diety.

Specyfika farmakoterapii w populacji geriatrycznej
o czym warto pamiętać

Pacjent starszy jest osobą w wieku podeszłym, czyli ma ukończone co najmniej 65 lat (65+). Grupa tych chorych nie jest jednorodna. Jej heterogenność wynika z jednej strony z indywidualnego przebiegu procesu starzenia, a z drugiej z występowania u każdej osoby innych przewlekłych procesów chorobowych (prowadzących do zaburzeń funkcji narządów) oraz stosowania innych leków.

Ryzyko ograniczenia sprawności funkcjonalnej narasta wraz z liczbą występujących chorób, czyli z nasileniem wielochorobowości. Należy jednak pamiętać, że jest ono szczególnie duże u osób w wieku co najmniej 80 lat ze względu na związane z wiekiem znaczne ograniczenie rezerwy czynnościowej wszystkich narządów i wynikające stąd wysokie ryzyko powikłań wielonarządowych i utraty autonomii.

Jedną z najbardziej typowych cech pacjentów geriatrycznych jest wielochorobowość (polipatologia), czyli współwystępowanie kilku przewlekłych chorób. U pacjenta stwierdza się np.: chorobę niedokrwienną serca, cukrzycę, osteoporozę, chorobę zwyrodnieniową stawów i depresję. Współistnienie kilku jednostek chorobowych wynika z samego procesu starzenia się, ale jest też konsekwencją postępów medycyny i coraz większej skuteczności leczenia wielu chorób.

Konsekwencją wielochorobowości jest też wielolekowość, czyli jednoczesne stosowanie przez chorego codziennie znacznej liczby leków. Wielolekowość odróżnić należy od polipragmazji. Ta ostatnia oznacza pobieranie przez chorego co najmniej jednego leku, do którego nie ma wskazań. Jest to więc inaczej nadmierne, niepotrzebne pobieranie leków. Zamienne używanie tych pojęć wynika z tego, że wraz ze wzrostem liczby pobieranych przez chorych leków narasta ryzyko polipragmazji.

Najczęściej wielolekowość definiuje się jako przyjmowanie co najmniej 5 leków, a ciężką wielolekowość – co najmniej 10 leków. Zjawisko wielolekowości dotyczy więc mniej więcej co drugiej osoby starszej, a ciężkiej wielolekowości – częściej niż co dziesiątej. Wielolekowość trzeba brać pod uwagę jako możliwy czynnik niesprawności funkcjonalnej, gdyż np. u chorych stosujących co najmniej 5 leków zwiększone jest ryzyko upadków.

Wielolekowość i wielochorobowość tworzą tzw. spiralę chorób i terapii, czyli błędne koło, w którym zwiększająca się liczba schorzeń wymusza leczenie u coraz większej liczby specjalistów, a więc stosowanie coraz większej liczby leków, a to z kolei prowadzi do uszkodzenia kolejnych narządów. Manifestacja działań niepożądanych może być u osób starszych nietypowa i znacznie odbiegać od obserwowanej u pacjentów młodszych [1−3].

FARMAKOTERAPIA STOSOWANA PRZEZ RATOWNIKA
MEDYCZNEGO,
A NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW

Interakcje morfiny

Morfina wykazuje synergizm z innymi środkami tłumiącymi OUN (m.in.: anestetyki wziewne i dożylne, opioidowe leki przeciwbólowe, leki uspokajające, nasenne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), przez co ich łączne stosowanie może doprowadzić do spadku ciśnienia tętniczego, nadmiernego uspokojenia, śpiączki i bezdechu. Leki blokujące receptory beta-adrenergoiczne (β-adrenolityki) i leki przeciwhistaminowe nasilają działanie depresyjne morfiny na OUN. Równoległe stosowanie z inhibitorami MAO może powodować pobudzenie lub zahamowanie czynności OUN wraz z nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Neuroleptyki zmniejszają lub znoszą nudności i wymioty po morfinie. Jednoczesne stosowanie leków o działaniu agonistyczno-antagonistycznym i częściowych agonistów w stosunku do receptora opioidowego (nalbufina, buprenorfina) może powodować wystąpienie objawów odstawienia, natomiast stosowanie wybiórczych antagonistów receptorów opioidowych (np. nalokson) powoduje zniesienie działania morfiny. Metoklopramid przyspiesza wchłanianie morfiny i nasila jej działanie. Morfina może nasilać działanie antyagregacyjne innych równocześnie stosowanych leków. Ryfampicyna zwiększa klirens morfiny [3−5]. Z kolei neuroleptyki fenotiazynowe (promazyna, pernazyna, prometazyna) mogą zwiększyć ryzyko depresji oddechowej podczas stosowania morfiny. Morfiny nie należy łączyć z diklofenakiem oraz aceklofenakiem z uwagi na hamowanie przez diklofenak glukuronidacji morfiny, co może zredukować klirens nerkowy opioidu. U pacjentów leczonych systemowo w powodu nowotworów należy pamiętać, że toksyczność morfiny może wzrastać w przypadku jednoczasowego stosowania z nilotynibem będącego inhibitorem UGT1A1, która bierze udział w mechanizmach eliminacji morfiny [1, 3, 6−8].

Interakcje fentanylu

Fentanyl wykazuje synergizm działania z innymi lekami wpływającymi depresyjnie na OUN, zwłaszcza z barbituranami, pochodnymi benzodiazepiny, neuroleptykami, lekami miorelaksującymi, opioidami, lekami przeciwhistaminowymi o działaniu sedatywnym. Podczas skojarzonego stosowania z tymi lekami należy zmniejszyć dawkę fentanylu i zachować szczególną ostrożność ze względu na działanie depresyjne na oddychanie. Silne inhibitory CYP3A4 cytochromu P-450 (rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna) mogą zwiększać stężenie fentanylu we krwi. Diltiazem wydłuża czas działania fentanylu, a także alfentanylu. U pacjentów, u których stosowany jest fentanyl należy z dużą ostrożnością stosować leki z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – duloksetytna, wenlafaksyna. Skojarzenia te mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. U pacjentów leczonych na nowotwór należy pamiętać, że fentanyl z racji swojego metabolizmu przy udziale CYP3A4 oraz transport z udziałem P-glikoproteiny nie powinien być kojarzony z niektórymi lekami stosowanymi w leczeniu systemowym. Do leków onkologicznych, które w skojarzeniu z fentanylem mogą doprowadzić do nasilonej sedacji, hipotonii oraz depresji ośrodka oddechowego zaliczane są imatynib i nilotynib. Imatynib jest inhibitorem CYP3A4, natomiast nilotynib hamuje zarówno CYP3A4, jak
i P- glikoproteinę zaburzając metabolizm fentanylu [1, 4, 6, 7].

Interakcje midazolamu

Midazolam nasila ośrodkowe działanie uspokajające neuroleptyków, leków uspokajających, leków przeciwdepresyjnych, środków nasennych, leków przeciwbólowych i środków znieczulających. Równocześnie stosowany z opioidowymi lekami przeciwbólowymi nasila działanie uspokajające, może spowodować wystąpienie depresji oddechowo-krążeniowej. Podanie midazolamu z dużą dawką fentanylu może wywołać znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego; dotyczy to zwłaszcza noworodków. Lek ogranicza tachykardię i wzrost ciśnienia tętniczego powodowane przez ketaminę. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, np.: klarytromycyna, diltiazem, werapamil, itrakonazol, podawane równolegle z midazolamem mogą zmniejszać klirens osoczowy midazolamu i wydłużać jego działanie. Ryfampicyna zmniejsza stężenie midazolamu we krwi. Również karbamazepina może zmniejszać siłę działania midazolamu. Z kolei cyklosporyna, amiodaron, neuroleptyki klasyczne hamują hydroksylację midazolamu. Równoległe podawanie midazolamu z digoksyną, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, może powodować zwiększenie jej stężenia w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pochodnych benzodiazepiny u chorych przyjmujących lewodopę, ponieważ mogą one zmniejszać jej skuteczność. Midazolam wytrąca się w obecności wodorowęglanu sodu [3, 4, 7]. Należy unikać jednoczasowego podawania omeprazolu i esomeprazolu z benzodiazepinami.

Interakcje metamizolu

Metamizol należy ostrożnie stosować z neuroleptykami, pochodnymi fenotiazyny (promazyna, prometazyna, pernazyna, perazyna), z uwagi na ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotermii. Metamizol zwiększa stężenie metotreksatu w surowicy krwi, nasilając jego toksyczność. Podobnie metamizolu nie należy kojarzyć z cyklosporyną [4, 7, 8].

Interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

Najczęstsze interakcje NLPZ dotyczą:

diuretyków (szczególnie pętlowych) – osłabienie działania diuretycznego, wzrost ryzyka neurotoksyczności;

β-adrenolityków – NLPZ hamując uwalnianie reniny, zmniejszają skuteczność β-blokerów. β-blokery, szczególnie β-1 selektywne, nasilają swoje działanie poprzez stymulację syntezy prostacykliny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca (efekt hamowany przez NLPZ);

klonidyny − NLPZ zwiększając całkowity opór naczyń obwodowych, zmniejszają skuteczność tej grupy leków;

antagonistów alfa-1 receptora – NLPZ mogą zmniejszać skuteczność tych leków. Indukują one uwalnianie PgE2 i PgI2, które mogą być częściowo odpowiedzialne za wazodilatację;

inhibitorów konwertazy angiotensyny − NLPZ hamują indukowane przez bradykininę uwalnianie PG, jakkolwiek NLPZ mogą zwiększać osoczowe stężenie ACEI, wypierając ACEI z połączeń z białkami. NLPZ zmniejszają efekt hipotensyjny i protekcyjny tej grupy leków w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. Równocześnie skojarzenie inhibitorów konwertazy angiotensyny i NLPZ zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek;

antagonistów receptora AT1 (sartany) – NLPZ zmniejszają efekt hipotensyjny tej grupy leków, skojarzenie to zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek;

spironolaktonu – jednoczasowe stosowanie NLPZ i spironolaktonu powoduje 7-krotny wzrost ryzyka krwawienia ze strony przewodu pokarmowego [1, 2];

leków roślinnych i suplementów diety zawierających wyciągi z miłorzębu japońskiego, żeńszenia, czosnku oraz palmy sabałowej, interakcje pomiędzy wymienionymi wyciągami roślinnymi i NLPZ skutkują wzrostem ryzyka wystąpienia krwawień;

standaryzowanego wyciągu z pomidorów (ZAAX), z uwagi na działanie przeciwpłytkowe stosowany łącznie z NLPZ zwiększa ryzyko krwawień;

leków i suplementów zawierających kwasy omega-3, interakcja ta zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień;

leków przeciwpłytkowych – kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu, prasugrelu, tikagreloru. W przypadku ich łącznego podawania z NLPZ wzrasta ryzyko krwawień. Warto przypomnieć, że deksketoprofen i ketoprofen nie wchodzą w niekorzystne interakcje z kwasem acetylosalicylowym stosowanym w dawkach przeciwpłytkowych;

leków przeciwzakrzepowych – antywitaminy K (acenokumarol, warfaryna), dabigatran, rywaroksaban, apiksaban. Ich łączne podawanie z NLPZ zwiększa ryzyko krwawień. W przypadku acenokumarolu i warfaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Natomiast w przypadku stosowania dabigatranu (2×110 mg), rywaroksabanu (1×15 mg), apiksabanu (2×2,5 mg) zaleca się rozważenie redukcji ich dawki do wielkości podanej w nawiasach [4, 7, 8].

Interakcje atropiny

Leki blokujące receptory histaminowe (klemastyna, cetyryzyna, dimetinden), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, pochodne benzodiazepiny, neuroleptyki pochodne fenotiazyny, butylobromek hioscyny potęgują cholinolityczne działanie atropiny. Środki obniżające pH soku żołądkowego, kortykosteroidy, haloperydol, azotany i azotyny potęgują podwyższające ciśnienie wewnątrzgałkowe działanie atropiny, należy ostrożnie stosować w tej grupie chorych. Glikozydy naparstnicy (digoksyna, beta metylodigoksyna) zmniejszają działanie atropiny. Atropina potęguje działanie leków pobudzających układ adrenergiczny, natomiast osłabia działanie metoklopramidu, inhibitorów AChE oraz zmniejsza depresyjne działanie morfiny na ośrodek oddechowy. Ostrożnie stosować u pacjentów, którzy spożywali wcześniej alkohol [4, 8].

Interakcje klemastyny

Inhibitory MAO (selegilina, moklobemid ) nasilają i wydłużają czas działania cholinolitycznego klemastyny − nie stosować równolegle. Klemastyna może nasilać działanie środków wpływających depresyjnie na OUN, np.: barbituranów, benzodiazepin, tzw. leków Z (zopiklon, zolpidem , zaleplon), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków stosowanych w chorobie Parkinsona, neuroleptyków, leków przeciwlękowych i alkoholu – należy unikać równoczesnego stosowania tymi lekami. Klemastyna może nasilać działanie leków antycholinergicznych, np. atropina, butylobromek hioscyny [4, 8].

Interakcje diazepamu

Diazepam metabolizowany jest przy udziale izoenzymów CYP3A i CYP2C19, dlatego leki wpływające na ich aktywność mogą modyfikować jego działanie. Inhibitory tych izoenzymów (np. ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omepazol, klarytromycyna, itrakonazol) mogą hamować metabolizm diazepamu i nasilać jego działanie. Natomiast induktory tych izoenzymów (np. ryfampicyna) mogą przyspieszać metabolizm diazepamu i osłabiać jego działanie terapeutyczne. Nasilenie działania uspokajającego, depresyjnego na układ oddechowy oraz parametry hemodynamiczne występuje podczas równoległego stosowania z alkoholem lub lekami o działaniu hamującym na OUN (m.in. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, leki przeciwdrgawkowe, znieczulające, przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, opioidowe leki przeciwbólowe). W przypadku podawania diazepamu i.v. jednocześnie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi zaleca się podawanie diazepamu po podaniu leku przeciwbólowego oraz staranne dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku, gdy leki o działaniu depresyjnym na OUN podawane są pozajelitowo w skojarzeniu z diazepamem podawanym i.v., może wystąpić ciężka depresja oddechowa i krążeniowa; pacjenci w podeszłym wieku wymagają specjalnego nadzoru podczas stosowania diazepamu. Diazepam należy ostrożnie stosować u pacjentów, którzy zażywają lub mają wszyty disulfiram. Disulfiram zmniejsza klirens osoczowy, wydłuża t1/2 diazepamu i nasila jego działanie. Izoniazyd może hamować wydalanie diazepamu i zwiększać jego stężenie w surowicy. Disulfiram hamuje N-demetylację i oksydację diazepamu w wątrobie, zwiększając jego stężenie w surowicy, co zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Doustne środki antykoncepcyjne mogą nasilać działanie diazepamu poprzez hamowanie jego metabolizmu, co należy uwzględnić u pacjentek stosujących doustną hormonalną antykoncepcję. Diazepam przyspiesza eliminację i może hamować działanie lewodopy – uwaga u pacjentów z chorobą Parkinsoan. Równoległe podawanie diazepamu z digoksyną może zmniejszać jej wydalanie przez nerki, powodować zwiększenie jej stężenia w osoczu i nasilać toksyczność. Antykoagulanty (warfaryna, acenokumarol) zmniejszają wiązanie diazepamu oraz demetylodiazepamu z białkami osocza i powodują zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku co nasila jego działanie. Teofilina i palenie tytoniu przyśpieszają metabolizm diazepamu i mogą osłabiać jego działanie, co należy uwzględnić dawkując lek w tych populacjach chorych [4, 6, 8].

Interakcje adrenaliny (epinefryny)

Epinefryna hamuje wydzielanie insuliny, może osłabiać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Równoczesne stosowanie z digoksyna oraz beta-metylodigoksyną może spowodować zaburzenia rytmu serca − zachować ostrożność. Działanie sympatykomimetyczne epinefryny mogą nasilać inhibitory − MAO (selegilina, moklobemid), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi noradrenergiczno-serotonicznymi (wenlafaksyna, duloksetyna, milnacypran, inhibitory MAO), aminofilina i teofilina, oksytocyna, parasympatykolityki, rezerpina, hormony tarczycy, niektóre leki przeciwhistaminowe – zwłaszcza chlorfeniramina, i difenhydramina, lewodopa. Równoczesne podawanie niewybiórczych β-adrenolityków, np. propranololu, może spowodować ciężkie nadciśnienie tętnicze i bradykardię, podanie α-adrenolityków, np. doksazosyny, może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego. Równoczesne podawanie sympatykomimetyków (uwaga pacjenci przyjmujący pseudoefedrynę) może nasilić działanie epinefryny [4, 8].

Interakcje lidokainy

Leki przeciwarytmiczne nasilają działania niepożądane lidokainy; równoległe stosowanie może prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Leki β-adrenolityczne, np.: propranolol, metoprolol, bisoprolol, norepinefryna hamują metabolizm lidokainy poprzez zmniejszenie przepływu wątrobowego, prowadząc do zwiększenia stężenia leku w surowicy, co może powodować zwiększenie ryzyka występowania działań niepożądanych. Barbiturany, ryfampicyna, fenytoina przyspieszają metabolizm lidokainy poprzez aktywację enzymów mikrosomalnych wątroby, co z kolei zmniejsza jej skuteczność. Lidokaina nasila działanie leków zwiotczających mięśnie poprzecznie prążkowane, stąd też w przypadku jej stosowania przy przekazaniu pacjenta do szpitala nie wolno pominąć tej istotnej informacji [4, 7, 8].

Interakcje siarczanu magnezu

Siarczan magnezu nasila działanie leków działających hamująco na OUN (np. opioidów, barbituranów, benzodiazepin, leków neuroleptycznych). Jednoczesne stosowanie siarczanu magnezu i glikozydów naparstnicy (digoksyna, beta-metylodigoksyna) może prowadzić do zaburzeń przewodnictwa w sercu − należy zachować ostrożność. Sole wapnia podawane i.v. znoszą działanie magnezu. Sole magnezu nasilają działanie antagonistów wapnia, np.: werapamilu, diltiazemu, amlodypiny, nitrendypiny, lerkanidypiny [4, 7, 8].

Interakcje NALOKSONU

Nalokson antagonizuje działanie analgetyków opioidowych [4].

Interakcje papaweryny

Nasila działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze szczególnie tych wpływających na tonus naczyniowy, np.: amlodypina, lerkanidypina, nitrendypina, doksazosyna, klonidyna. Papaweryna na mięśnie gładkie naczyń działa przeciwstawnie do adrenaliny. Leki nasenne, uspokajające, benzodiazepiny i neuroleptyki nasilają działanie papaweryny. Papaweryna redukuje działanie lewodopy, stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą Parkinsona [4, 7, 8].

Interakcje salbutamolu

Działanie leku i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nasilają się w razie podawania razem z innymi sympatykomimetykami i pochodnymi metyloksantyny, lekami przeciwcukrzycowymi. Nie należy stosować leku razem z niewybiórczymi lekami β-adrenolitycznymi, np. propranolol. Zachować ostrożność w przypadku podawania równolegle z inhibitorami MAO (selegilina, moklobemid) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (leki te nasilają niepożądane działania na układ krążenia) oraz preparatami zmniejszającymi stężenie potasu we krwi (diuretyki w szczególności pętlowe − furosemid, torasemid, glikokortykosteroidy). Należy przerwać stosowanie salbutamolu co najmniej
6 godz. przed znieczuleniem środkami halogenowymi, a zatem w przypadku stosowania salbutamolu i przekazania pacjenta do szpitala należy bezwzględnie przekazać tę informację wraz z godziną ostatniego podania salbutamolu [4, 7, 8].

W praktyce ratownika medycznego interakcje leków nabierają coraz większego znaczenia praktycznego. Znajomość i możliwość efektywnej prewencji ich występowania poprawia skuteczność stosowanego leczenia oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań polekowych, w tym ciężkich.

Piśmiennictwo str. 93.

Adres do korespondencji:

Jarosław Woroń

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Centrum Urazowe Medycyny Ratunkowej i Katastfor,

Klinika Intensywnej Terapii Interdyscyplinarnej

ul. Kopernika 50, 31-501 Kraków

e-mail: j.woron@medi-pharm.pl

Nadesłano:12.07.2017

Zaakceptowano: 03.08.2017

MOŻLIWE NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W PRAKTYCE RATOWNIKA MEDYCZNEGO – O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ

Jarosław Woroń

MOŻLIWE NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W PRAKTYCE RATOWNIKA MEDYCZNEGO – O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ

Jarosław Woroń

MOŻLIWE NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW W PRAKTYCE RATOWNIKA MEDYCZNEGO – O CZYM NALEŻY PAMIĘTAĆ

Jarosław Woroń