Pranas Šerpytis1,2,3, Justina Alunderytė2,3, Aleksandras Briedis2,3, Stanislovas Ambrasas2

1 Klinika Medycyny Ratunkowej, Uniwersytet Wileński, Wilno, Litwa

2 Uniwersytet Wileński, Wydział Lekarski, Wilno, Litwa

3 Szpital Kliniczny Uniwersytetu Wileńskiego Santaros, , Wilno, Litwa

Streszczenie

Wstęp: H-FABP jest nowoodkrytym biomarkerem służącym do wczesnego diagnozowania ostrych zdarzeń wieńcowych, dla którego poszukuje się praktycznego zastosowania w medycynie.

Cel: Ocena H-FABP jako biomarkera diagnostycznego w ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI − Acute Myocardial Infraction).

Metody: Badanie kliniczne przeprowadzono w szpitalnym oddziale ratunkowym i oddziale kardiologii inwazyjnej Uniwersytetu Wileńskiego Santaros Klinikos. Wybrano 122 pacjentów (78 mężczyzn [64%] i 44 kobiety [36%]), u których wystąpił typowy ostry ból w klatce piersiowej trwający ponad 30 minut i zmiany w zapisie EKG. Średnia wieku pacjentów wynosiła 54,3 (± 10,1) roku.Wszyscy pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy. 1 grupa: 46 pacjentów przebywających na OIT (Oddziale Intensywnej Terapii) z bólem w klatce piersiowej po 0−6 godzinach od wystąpienia objawów. 2 grupa: 42 pacjentów przebywających na OIT z bólem w klatce piersiowej po 6−12 godzinach od wystąpienia objawów. 3 grupa: 34 pacjentów na oddziale OIT z bólem w klatce piersiowej po 12−24 godzinach od pojawienia się objawów. Wykonano badania krwi w celu określenia stężenia H-FABP (metodą CardioDetect), CK-MB i Troponiny I.

Wyniki: 56 pacjentów (45,9%) z uniesionym odcinkiem ST w EKG, 66 pacjentów (54,1%) bez uniesienia odcinka ST.

1 grupa: H-FABP dodatnie dla 42 pacjentów (91,3%), CK-MB podwyższone u 20 pacjentów (43,4%), Troponina I podwyższona u 2 pacjentów (0,43%).

2 grupa: H-FABP dodatnie u 39 pacjentów (92,8%), CK-MB podwyższone u 24 pacjentów (57,11%), Troponina I podwyższona u 8 pacjentów (1,9%).

3 grupa: H-FABP dodatnie dla 31 pacjentów (91,1%), CK-MB podwyższone u 32 pacjentów (94,1%), Troponinę I podwyższona u 32 pacjentów (94,1%).

Wnioski: Dodanie H-FABP do modelu oceny ryzyka może być cenne w pierwszych godzinach po wystąpieniu objawów niedokrwienia mięśnia sercowego jako metoda wykluczająca.

WSTĘP

Aby zmniejszyć śmiertelność z powodu choroby wieńcowej (CHD − coronary heart disease), bardzo ważną rolę odgrywa szybkie i dokładne zdiagnozowanie zawału mięśnia sercowego. Zawał mięśnia sercowego (MI − myocardial infarction) zwykle diagnozuje się za pomocą markera martwicy mięśnia sercowego w krwiobiegu i co najmniej jednego z dwóch czynników − objawów niedokrwienia mięśnia sercowego lub charakterystycznych zmiany w zapisie EKG. Istnieją niewątpliwe zalety oznaczania markerów biochemicznych zawału mięśnia sercowego takich jak troponina T, troponina I i CK-MB w diagnostyce OZW, jednak wszystkie te biomarkery nie są doskonałe. Dlatego też naukowcy wciąż szukają idealnego biomarkera, który charakteryzowałby się:

1. wystarczającą ilością w mięśniu sercowym i jednorodnym rozkładem;

2. niewystępowaniem w innych tkankach (zarówno w stanach prawidłowych, jak i patologicznych);

3. szybkim i całkowitym wydzielaniem do krwiobiegu po uszkodzeniu mięśnia sercowego;

4. stężeniem proporcjonalnym do obszaru martwicy mięśnia sercowego;

5. zapewnieniem odpowiedniego okna diagnostycznego – obecnością w krwiobiegu na tyle długo, aby możliwe było jego oznaczenie metodami laboratoryjnymi, a jednocześnie na tyle krótko, aby zauważalna była jego ponowna obecność w przypadku zawału wtórnego;

6. szybkim, niezawodnym i niedrogim wykryciem.

Dzięki tej potrzebie odkrywane są nowe markery biochemiczne, które mogą przyspieszyć rozpoznanie zawału mięśnia sercowego [1]. Jednym z nich jest H-FABP − białko typu sercowego wiążące kwasy tłuszczowe. Celem tego badania było porównanie H-FABP z innymi biomarkerami, często stosowanymi w diagnozowaniu MI .

 

MATERIAŁ I METODY

Pacjenci

Próbę przeprowadzono na Oddziałach Ratunkowym i Kardiologii inwazyjnej Uniwersytetu Wileńskiego Santaros Klinikos. Wybrano 122 pacjentów (78 mężczyzn [64%] i 44 kobiety [36%]), u których wystąpił typowy ostry ból w klatce piersiowej trwający ponad 30 minut i zmiany w zapisie EKG. Średnia wieku pacjentów wynosiła 54,3 (± 10,1).

 

Projekt badania

Wszyscy pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy. 1 grupa: 46 pacjentów Oddziału Intensywnej Terapii (OIT), z bólem w klatce piersiowej po 0-6 godzinach od wystąpienia objawów. 2 grupa: 42 pacjentów OIT z bólem w klatce piersiowej po 6-12 godzinach od wystąpienia objawów. 3 grupa: 34 pacjentów OIT z bólem w klatce piersiowej po 12-24 godzinach od wystąpienia objawów.

Wykonano badania krwi w celu określenia stężenia H-FABP (zastosowano metodę CardioDetect), CK-MB i Troponiny I.

 

WYNIKI

56 pacjentów (45,9%) z uniesionym odcinkiem ST w EKG, 66 pacjentów (54,1%) bez uniesienia odcinka ST.

1. grupa: H-FABP dodatnie u 42 pacjentów (91,3%), CK-MB podwyższone u 20 pacjentów (43,4%), Troponina I podwyższona dla 2 pacjentów (0,43%). Nie zaobserwowano statystycznie istotnego związku między uniesionym odcinkiem ST a dodatnim H-FABP (p=0,8772).

2. grupa: H-FABP dodatnie u 39 pacjentów (92,8%), CK-MB podwyższone u 24 pacjentów (57,11%), Troponina I podwyższona u 8 pacjentów (1,9%). Nie zaobserwowano statystycznie istotnego związku między uniesionym odcinkiem ST a dodatnim H-FABP (p=0,8809).

3. grupa: H-FABP dodatnie u 31 pacjentów (91,1%), CK-MB podwyższone u 32 pacjentów (94,1%), Troponina I podwyższona u 32 pacjentów (94,1%). Nie zaobserwowano statystycznie istotnego związku między uniesionym odcinkiem ST a dodatnim H-FABP (p = 0,1221) (Ryc. 1).

Dyskusja

H-FABP jest białkiem cytoplazmatycznym o małej masie cząsteczkowej (15 kDa) wytwarzanym w tkankach z aktywnym metabolizmem kwasów tłuszczowych, na przykład – serca, wątroby i jelit. Każde białko składa się z 126-137 aminokwasów połączonych odwracalnie niekowalencyjnymi wiązaniami. Główną rolą H-FABP jest transport hydrofobowych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z błony komórkowej do ich wewnątrzkomórkowych miejsc metabolizmu w mitochondriach [2] .Obecnie znanych jest 9 typów białek wiążących kwasy tłuszczowe, z których najbardziej przebadana jest forma sercowa. W 1988 roku udowodniono, że H-FABP uwalnia się z uszkodzonego mięśnia sercowego. Od tego czasu rozpoczęto aktywne badania H-FABP.

Ze względu na swój mały rozmiar H-FABP jest szybko uwalniany do krwiobiegu. Poziomy H-FABP są wykrywalne w 30 minut po rozpoczęciu AMI, osiągając wartość szczytową po 6−8 godzinach. Powraca do poziomu bazowego zazwyczaj w ciągu 12−24 godzin po uszkodzeniu. Ze względu na swoją charakterystykę szybkie pojawienie się H-FABP we krwi może pozwolić nie tylko na identyfikację MI, ale także na wykrywanie procesów niedokrwiennych. Wczesne wykrycie H-FABP i wczesne leczenie pomogłyby uniknąć potencjalnego zawału serca.

W naszym badaniu wykazaliśmy, że oznaczenie H-FABP jest bardziej czułą metodą identyfikacji wczesnego zawału mięśnia sercowego. Podobne badania przeprowadzono w 2003 r. w Tokio [3]. Zostało dowiedzione, że wykrycie zawału mięśnia sercowego po 2 godzinach od jego wystąpienia było istotnie wyższe przy oznaczeniu w surowicy H-FABP w porównaniu z oznaczeniem troponiny sercowej T lub mioglobiny (odpowiednio 89 do 22 i 38%). Jednak badanie troponiny sercowej T miało znacznie wyższą swoistość (94 do 52%).

Celem innego badania przeprowadzonego w latach 2013−2014 było porównanie H-FABP z hs-cTnT [4]. Ta ostatnia przewyższyła H-FABP pod względem czułości, swoistości, dodatniej wartości predykcyjnej, ujemnej wartości predykcyjnej i dokładności diagnostycznej. Stwierdzono również, że H-FABP nie może być stosowany jako pojedynczy biomarker do diagnozy AMI.

Dodanie H-FABP do innych biomarkerów sercowych może zwiększyć wartość diagnostyczną. Połączenie troponiny i H-FABP wyglądało obiecująco. W 2012 roku w celu podsumowania dotychczasowej wiedzy na temat H-FABP jako dodatkowego biomarkera obok troponin w diagnozowaniu AMI przeprowadzono metaanalizę [5]. Uwzględniono 4 badania. Czas od wystąpienia objawów do pobrania próbek wynosił od 3,5 do 5,3 (mediana) godzin. Rozszerzenie zestawu badań troponiny o białko H-FABP zwiększyło czułość z 42-75% do 76-97%, ale zmniejszyła swoistość z 94-100% do 65-93%. Z powodu utraty swoistości nadal nie ma pewności co do roli H-FABP we wczesnej diagnostyce MI.

U pacjentów z objawami sugerującymi ostry zawał serca jako metodę wykluczenia poddano ocenie kombinację H-FABP i hs-cTn [6] . W tym badaniu H-FABP w połączeniu z hs-cTn i EKG bez zmian niedokrwiennych usprawniło wykluczenie AMI w porównaniu z samym hs-cTn i EKG. 40,9% pacjentów można było zidentyfikować jako posiadających niskie ryzyko wystąpienia AMI na podstawie wykonanego badania krwi z zachowaniem czułości na poziomie 99%. W przypadku wdrożenia, ta metoda mogłaby znacznie przyspieszyć wypisywanie pacjentów z oddziału ratunkowego. 

Poszukuje się bardziej dokładnych metod pozwalających wykluczyć lub potwierdzić chorobę u pacjentów zgłaszających objawy ostrego zespołu wieńcowego. Badanie przeprowadzone w 2016 r. porównywało tradycyjny model wspomagania decyzji terapeutycznej w ostrych stanach wieńcowych tzw. Manchester Acute Coronary Syndromes (MACS) ze zmodyfikowanym modelem troponinozależnym l (T-MACS − Troponin-only Manchester Acute Coronary Syndromes) [7] .Celem tych modeli jest kwalifikowanie pacjentów do określonych grup ryzyka (od bardzo niskiego do wysokiego). Model MACS obejmuje badania laboratoryjne: hs-cTnT , H-FABP, EKG oraz 5 objawów klinicznych. Model T-MACS nie zawiera badania H-FABP. Standardowy MACS wykluczył OZW u 18% pacjentów (z czułością 100% i swoistością 20,9%), podczas gdy T-MACS wykluczał OZW u 40,5% pacjentów (z czułością 98,4% i swoistością 46,8%). W modelu MACS 5,5% pacjentów trafiło do grupy wysokiego ryzyka (83,3% z nich miało OZW), podczas gdy w T-MACS − 4,4% pacjentów (91,4% z nich miało OZW) . Mając podobną wartość diagnostyczną, T-MACS może być stosowany szerzej niż MACS, ponieważ wymaga oznaczenia jedynie hs-cTnT, nie zaś trudniej dostępnego badania biomarkera H-FABP.

Wartość jaką niesie rozszerzenie innych modeli diagnostycznych o badania w kierunku H-FABP pozostała niejasna. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym opublikowanym w 2017 r. Porównywano punktację TIMI z kombinacjami H-FABP, hs-cTnT i zmodyfikowanego wskaźnika HEART (wywiadu, elektrokardiogramu, wieku, czynników ryzyka i troponiny) w celu wczesnego wykluczenia 30-dniowych poważnych zdarzeń sercowych [8]. Za strategię pozwalającą na bezpieczne wykluczenie największej liczby pacjentów uznano połączoną, zmodyfikowaną ocenę TIMI / HEART z badaniem hs-cTnT. W tym przypadku H-FABP nie dostarczył żadnej dodatkowej wartości prognostycznej. Jednakże nie istnieją też badania porównujące zmodyfikowany model TIMI / HEART hs-cTnT z modelem T-MACS.

Istnieją pewne ograniczenia co do możliwości oznaczania H-FABP. Zauważono, że FABP mięśni szkieletowych człowieka jest identyczny z H-FABP [9]. Zawartość H-FABP w mięśniu szkieletowym zmienia się w zakresie od 0,05 do 0,2 mg/g i zależy od typu mięśni [10]. Mięśnie szkieletowe mogą ulec uszkodzeniu w wyniku różnych zabiegów wykonywanych podczas udzielania pierwszej pomocy ofierze zawału, wstrzyknięć domięśniowych, kardiowersji elektrycznej lub resuscytacji krążeniowo-oddechowej [11]. Może to spowodować wyciek H-FABP do krwiobiegu, a tym samym wpłynąć na wyniki testów. Operacje (nie tylko w obrębie serca, ale też innych układów) są kolejną przyczyną zwiększania poziomu H-FABP we krwi, ponieważ uszkodzone w ich trakcie tkanki i mięśnie uwalniają wspomniany enzym.

H-FABP jest wydalany przez nerki, dlatego też należy podchodzić z dużą ostrożnością do wyników pokazujących wysokie stężenia H-FABP u pacjentów z ich ograniczoną wydolnością. W kombinacji AMI i niewydolności nerek, zmniejszony klirens powoduje utrzymywanie się H-FABP na wyższym poziomie, co w konsekwencji może prowadzić do błędnego przeszacowania powierzchni dotkniętej zawałem [12]. We wczesnej diagnostyce zawału serca, wyniki uzyskane z oznaczenia markera biochemicznego powinny być zawsze poddane wnikliwej weryfikacji i ocenie klinicznej.

WNIOSKI

Aby potwierdzić rozpoznanie zawału serca, musimy znaleźć biomarkery niedokrwienia serca z typowymi zmianami
w EKG lub objawami klinicznymi. Poziom troponiny może nie rosnąć do 12 godzin od wystąpienia objawów i może być konieczne kilkukrotne powtórzenie badania w celu potwierdzenia lub odrzucenia wstępnej diagnozy.

Troponina nie jest wyjątkowo cennym biomarkerem we wczesnej diagnostyce, zaś terapia reperfuzyjna jest najskuteczniejsza w pierwszych godzinach po wystąpieniu zawału serca. H-FABP będący małą cząsteczką, która w znacznych stężeniach występuje w mięśniu sercowym jest bardziej czułym biomarkerem w pierwszych 12 godzinach od wystąpienia zawału, niestety nie może być on stosowany pojedynczo w diagnostyce OZW z powodu swej małej specyficzności.

H-FABP w połączeniu z dodatkowymi badaniami − hs-cTn oraz oceną zmian w EKG pozwala na zakwalifokowanie do odpowiedniej grupy ryzyka wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego. Pozwala to pacjentom znajdującym się w grupie niskiego ryzyka na szybkie wypisanie z oddziału ratunkowego, jednak włączenie badania H-FABP do innych modeli wykluczania (MACS, TIMI i HEART w połączeniu z H-FABP) nie dostarcza dodatkowej wartości prognostycznej.

H-FABP włączony do modelu oceny ryzyka może być wartościowy w pierwszych godzinach po wystąpieniu objawów niedokrwienia mięśnia sercowego jako metoda wykluczająca, ale optymalny model jest wciąż nieznany. 

Badanie wykonane z grantu Litewskiego Towarzystwa Kardiologicznego

Konflikt interesu

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo na str. 27

Autor korespondujący

Pranas Šerpytis

Santariškių str. 2, Vilnius, Lithuania

tel.+37068688996

e-mail:Pranas.Serpytis@santa.lt

Nadesłano: 05.04.2018

Zaakceptowano: 29.06.2018

 

 

Ryc. 1. Wyniki w różnych grupach.